แพทย์จะให้การรักษาด้วยยาแก้ซึมเศร้ากลุ่ม SSR2 เช่น ฟลูออกซีทีน
หากมีอาการวิตกกังวลหรือกระวนกระวายร่วมด้วย ก็จะให้ยากล่อมประสาท
หากมีอาการนอนไม่หลับ ก็จะให้ยานอนหลับ กินก่อนนอน
ในรายที่มีอาการรุนแรง หรือมีความเสี่ยงต่อการฆ่าตัวตาย จำเป็นต้องรับตัวไว้รักษาในโรงพยาบาล และป้องกันไม่ให้มีการทำลายตัวเอง แพทย์จะพิจารณาปรับเปลี่ยนยาให้เหมาะสม ในบางกรณีอาจจำเป็นต้องให้ยารักษาต่อเนื่องนานอย่างน้อย 2-3 ปี
ในรายที่ให้ยารักษาไม่ได้ผล หรือทนต่ออาการข้างเคียงของยาไม่ได้ หรือมีความเสี่ยงต่อการฆ่าตัวตายสูง แพทย์อาจทำการรักษาด้วยไฟฟ้า (electroconvulsive therapy/ECT) วิธีนี้เพียงแต่ช่วยให้อาการดีขึ้น ไม่ได้ป้องกันไม่ให้อาการกำเริบซ้ำ ดังนั้นจะต้องให้ยารักษาต่อเนื่องแม้หลังจากอาการดีขึ้นแล้ว
นอกจากนี้ อาจพิจารณาให้การรักษาด้วยวิธีอื่น ๆ เช่น จิตบำบัดซึ่งมีอยู่หลายวิธี แสงบำบัด (light therapy) ในผู้ป่วยที่มีภาวะซึมเศร้าตามฤดูกาล (seasonal affective disorder)
ผลการรักษา การใช้ยานับว่าได้ผลดีมากกว่าร้อยละ 80 ซึ่งจะลดระยะอาการลงเหลือประมาณ 3 เดือน ถ้าไม่รักษามักมีอาการประมาณ 9 เดือน ซึ่งจะทุเลาไปได้เอง แต่ก็จะกำเริบได้อีกในเวลา 6 เดือนต่อมา
หลังหยุดยา อาจมีอาการกำเริบได้ใหม่ประมาณร้อยละ 50 (สำหรับอาการป่วยครั้งแรก) ร้อยละ 70 (สำหรับอาการป่วยครั้งที่ 2) และร้อยละ 90 (สำหรับอาการป่วยครั้งที่ 3)